近日，生物所微生物蛋白设计与智造创新团队与国内科研单位合作，构建了基于分子动力学模拟与人工智能相结合的蛋白质突变体热稳定性预测策略MDL，并通过该策略成功实现了提升PET塑料降解酶耐热性的分子设计，为酶蛋白的定向分子设计提供了新方法并为塑料的生物降解提供了新材料。相关研究成果以“Computational Design of a cutinase for Plastic Biodegradation by mining molecular dynamics simulations trajectories”（通过挖掘分子动力模拟轨迹理性设计塑料降解酶的稳定性）为题在《Computational and Structural Biotechnology Journal（计算与结构生物技术期刊）》上发表。

热稳定性是酶蛋白应用的一个重要理化性质，代表了蛋白质在高温环境下的结构稳定性。目前, 以分子模拟和人工智能为代表的计算技术的不断突破, 给蛋白热稳定性理性设计注入新的活力。

在此背景下, 该研究尝试采用分子动力模拟和机器学习相结合的研究手段, 聚焦蛋白热稳定性预测的新方法和热稳定性改造实例研究。从ProTherm数据库中搜集到的蛋白质突变体热力学数据，基于分子动力学模拟和随机森林 (RandomForest) 方法，构建得到了具有高准确度的智能预测模型 (MDL)。同时该研究还成功将MDL策略应用于PET塑料降解酶TfCut2热稳定改造之中。利用MDL策略将TfCut2进行全位点饱和突变 (正常实验条件下无法进行如此大量的突变体实验)，从中选出9个热稳定性提高单点突变体进行了实验验证，结果表明有7个单点突变体的热稳定性优于野生型TfCut2。在随后的组合突变中得到最优突变体S121P/D174S/D204P的Tm值较野生型提高了9.3℃，其对PET塑料降解能力提高了46.42倍，这一结果进一步表明了MDL策略的有效性。

该研究得到国家重点研发计划、中国农业科学院科技创新工程、中央公益性科学机构基础研究基金及中国农业大学重点实验室开放课题等项目资助，由生物所与山东大学和中国农业大学共同完成，博士后李庆宾、博士生郑义为共同第一作者，生物所田健研究员、山东大学祁庆生教授及中国农业大学张子丁教授为论文的通讯作者。

Figure 1. Flow chart of MDL rational design strategy.

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2001037022000101